Ngày 19 tháng 2 năm 2005, ông được bổ nhiệm làm Giám mục hiệu tòa Dadiaufala và làm Giám mục phụ tá Tổng giáo phận Huế. Lễ tấn phong giám mục của ông diễn ra vào ngày 07 tháng 4 năm 2005 do Tổng giám mục Tổng giáo phận Huế Stêphanô Nguyễn Như Thể chủ phong và 2 giám mục khác phụ phong.

Ngày 18 tháng 8 năm 2012, giáo hoàng chấp thuận đơn từ nhiệm của Tổng Giám mục Stêphanô Nguyễn Như Thể theo khoản 4011 của Bộ Giáo luật, đồng thời bổ nhiệm Giám mục Phanxicô Xaviê Lê Văn Hồng làm Tổng Giám mục Tổng giáo phận Huế.

Từ năm 2013-2016, ông đảm nhiệm vai trò Phó Chủ tịch Hội đồng Giám mục Việt Nam.

Ông là vị giám mục phụ tá đầu tiên được phong chức Tổng Giám mục trong lịch sử Giáo hội Công giáo tại Việt Nam. Trước đó các vị tổng giám mục khác đều được phong hay kế vị từ Giám mục chính tòa hay Tổng Giám mục phó (ngoài trường hợp Hồng y Gioan Baotixita Phạm Minh Mẫn từ Giám mục Phó Mỹ Tho thành Tổng giám mục Sài gòn năm 1998).

Ngày 29 tháng 6 năm 2013, Lễ Hai Thánh Tông Đồ Phêrô và Phaolô, Giáo hoàng Phanxicô đã trao dây pallium cho các vị Tân Tổng giám mục chính tòa trên toàn thế giới, nhưng trong dịp này, Tổng Giám mục Phanxicô Xaviê Hồng không thể đến Rôma và xin nhận dây này tại Tổng Giáo phận thuộc quyền, từ vị Đại diện Tòa Thánh.

Trước khi trao dây Pallium cho Tổng giám mục Phanxicô Xaviê, Tổng Giám mục Leopoldo Girelli, Đại diện Giáo hoàng, nói rằng:

Nhân danh Giáo hoàng, tôi mang đến đây dây pallium và trao cho Đức Tổng Giám mục Phanxicô Xaviê Lê Văn Hồng, dây pallium thể hiện sự hiệp nhất của vị lãnh nhận với giáo hoàng. Tôi xin Đức Tổng hãy tin vào Chúa Kitô và sự hiệp nhất giữa Hội Thánh của Ngài, hãy tin rằng Giêsu Kitô đang ở trong chúng ta. Ước gì dây pallium thể hiện sức mạnh của tình yêu, lòng bác ái, sự hiệp nhất với Hội Thánh và với Đức Kitô Chúa chúng ta.

Ngày 29 tháng 10 năm 2016, Giáo hoàng Phanxicô đã chấp thuận đơn từ nhiệm của Tổng Giám mục Phanxicô Xaviê Lê Văn Hồng, đồng thời bổ nhiệm Giám mục Giuse Nguyễn Chí Linh làm Tổng Giám mục Tổng giáo phận Huế.[4]